Einhergehend mit dem Ende der Christenverfolgungen und dem Erlass des „Mailänder Edikts“ Anfang des 4. Jahrhunderts, das den Christen Religionsfreiheit gewährte, gab Kaiser Konstantin der Große Ausgrabungen um die cella memoriae herum in Auftrag, wo die Christen den heiligen Apostel Paulus verehrten, der zwischen 65 und 67 n.Chr. unter Nero enthauptet worden war. Über seinem Grab auf der Via Ostiense ungefähr 2 km außerhalb der aurelianischen Stadtmauern ließ er eine Basilika errichten, die 324 n.Chr. von Papst Sylvester geweiht wurde.

Nachdem die Basilika zwischen 384 und 395 n.Chr. unter den Kaisern Theodosius, Valentinian II. und Arcadius nach einem umfassenden Bauplan umgestaltet und auf 5 Seitenschiffe einschließlich eines Quadriportikus’ erweitert wurde, bleibt sie über Jahrhunderte hinweg Objekt von Verschönerungs- und päpstlichen Umbaumaßnahmen. Man denke nur an den imposanten Festungsring, der gegen die Invasionen Ende des 9. Jahrhunderts errichtet wurde, an den Glockenturm und das eindrucksvolle byzantinische Portal aus dem 11. Jahrhundert, ferner auch an die Fassadenmosaiken des Pietro Cavallini, an den schönen Kreuzgang der Vassaletto, das berühmte gotische Ziborium des Arnolfo di Cambio und den Osterleuchter des Nicola d’Angelo und Pietro Vassaletto aus dem 13. Jahrhundert. Es ist die Blütezeit der größten Basilika Roms, die bis zur Einweihung der neuen Basilika von Sankt Peter 1626 andauert. Dieser heilige christliche Pilgerort ist weithin bekannt für seine künstlerischen Werke.

In der Nacht vom 15. Juli 1823 zerstört ein Brand diesen einzigartigen Zeugen vorchristlicher und byzantinischer Zeit, der Renaissance und des Barock. Die Basilika wird nach dem Vorbild des Originals wieder aufgebaut, wobei die vom Feuer verschonten Teile wiederverwendet werden. Papst Gregor XVI. weiht 1840 den Beichtaltar oder „Altare della Confessione“ und das Querschiff.

Und die Verschönerungsmaßnahmen halten an. 1928 kam der Portikus mit den 146 Säulen hinzu. Jüngst ist das Apostelgrab entdeckt worden. Wie schon in der Vergangenheit konnten viele wichtige Arbeiten nur durch die Großzügigkeit von Christen jeglicher Herkunft ausgeführt werden.

Der lange Fries mit den Medaillons zeigt alle Päpste der Geschichte. Er wurde unter dem Pontifikat Leos des Großen (440-461) im 5. Jahrhundert begonnen und spiegelt in außergewöhnlicher Weise die „Suprematie, die von den Gläubigen aller Orten der großen, von den ehrwürdigen heiligen Aposteln Petrus und Paulus in Rom errichteten Kirche zugestanden wird.“ (Hl. Irenäus, 2. Jh.)

Sankt Paul vor den Mauern ist eine weitläufige, exterritoriale Anlage („Motu proprio“ Papst Benedikts XVI., 30. Mai 2005), die einem Erzpriester, derzeit Kardinal Andrea Cordero Lanza di Montezemolo, untersteht.

Außer der päpstlichen Basilika gehört zu dem Komplex eine sehr alte Benediktinerabtei, die 936 von Abt Odo von Cluny rekonstruiert und seiner Leitung unterstellt wurde. Die Benediktinermönche der alten, nahe des Apostelgrabes von Papst Gregor II. (715-731) gebauten Abtei setzen sich besonders für den Beicht- und Bußdienst ein und fördern ökumenische Veranstaltungen.

Jedes Jahr wird dort am Tag der Bekehrung des heiligen Paulus zum Christentum, am 25. Januar, feierlich die „´Gebetswoche für die Einheit der Christen“ eröffnet. Mit Blick auf seine Basilika hat der Papst zwei Punkte hervorgehoben: den Beicht- und Bußdienst sowie die Förderung ökumenischer Veranstaltungen.

Papst Benedikt XVI. ist am 28. Juni 2007 in die Basilika gekommen, um in Erinnerung an den 2000. Jahrestag der Geburt des heiligen Paulus das „Paulinische Jahr“ auszurufen. Das „Paulinische Jahr“ wird vom 28. Juni 2008 bis zum 29. Juni 2009 stattfinden.